מחקר חדש שנערך באוניברסיטה ופורסם בכתב העת היוקרתי NPJ Parkinson’s disease מצא בפעם הראשונה תהליכים עצביים משותפים לסוגים שונים של מחלת הפרקינסון, הקשורים בירידה ביכולת של התאים להיקשר למטריצה החוץ תאית וליכולת שלהם לייצר סינפסות חדשות. הודות לשימוש בשיטה החדשנית של “תכנות מחדש של תאי גזע” (Sendai Reprogramming), הצליחו החוקרים להראות בפעם הראשונה שגם בסוגי פרקינסון אקראיים, שעד כה לא ניתן היה לייצר להם מודל מעבדתי, תהליכים אלה נפגעים. “רוב המחקרים היום מבוצעים על מספר מועט של מוטציות המוכרות לפרקינסון שנגרמות מסיבות גנטיות, מכיוון שלא ניתן ליצור מודלים של המחלות שנוצרות באופן אקראי. בזכות היכולת לייצר תאי גזע מושרים של אנשים שחולים במחלות ‘האקראיות’, הצלחנו להראות בפעם הראשונה שיש מנגנונים עצביים ותאיים שנפגעים בצורה דומה בכל סוגי המחלה שבחנו” אמרה ד”ר שני שטרן, עורכת המחקר.

            החולים במחלת הפרקינסון סובלים מאובדן תאי עצב באזור במוח המכונה Substantia nigra, שאחראים על יצור חומר הדופמין Dopamine)). הדופמין הוא חומר המשמש להעברת מסרים בין תאים במוח ויש לו תפקיד מרכזי ביכולת שלנו לבצע פעילות מוטורית תקינה. אחת הבעיות בחקר ופיתוח תרופות היא שרק כ-15% ממקרי הפרקינסון הם מגורמים גנטיים ידועים ואילו 85% המקרים האחרים הם מקרים שנתפסים כאקראיים (Sporadic). ולכן, האפשרות ליצור מודל של המחלה בחיות אפשרית רק עבור כ-15% ממקרי הפרקינסון.

אלה שבשנים האחרונות החלה להתפתח שיטה של “תכנות מחדש של תאי גזע”. בשיטה זו, שבה גם נעשה שימוש במחקר הנוכחי, לוקחים החוקרים תאים של אנשים ספציפיים, מתכנתים אותם מחדש לתאי גזע ואחר כך ממיינים אותם לתאים מסוג אחר – שנושאים את אותו מטען גנטישל האדם ממנו נלקחו. במקרה הנוכחי, השתמשה ד”ר שטרן מחוג סגול לנוירוביולוגיה באוניברסיטה בשיתוף פעולה עם פרופ’ פרד גייג’ ממכון סאלק, פרופ’ אלכסיס ברייס מכון ICM בפריז, פרופ’ יורגן ווינקלר מאוניברסיטת FAU בגרמניה, ופרופ’ אירית שגיא ממכון וייצמן, בדגימות של תאי עור שנלקחו מתשעה חולים הסובלים מפרקינסון: חלקם סובלים ממוטציות גנטיות וחלקם חולי פרקינסון אקראיים. תאי העור “שוחזרו” לתאי גזע, שאותם מיינו החוקרים לתאים דופמינרגיים, כך שהתאים הללו, עבור כל אחד מתשעת המשתתפים, נשאו את אותן מטען גנטי של המשתתף והיו בעצם “חולים” באותו סוג של פרקינסון כמו של המשתתף. התהליך הוצע גם עבור 4 אנשים בריאים ששימשו כקבוצת ביקורת.

בשלב השני, ריצפו החוקרים את ה-RNA שהתבטא בתאים הדופמינרגיים וביצעו איפיון אלקטרופיזולוגי של התאים – מדידת זרמים ומתחים חשמליים בתאי העצב של החולים. ריצוף ה-RNA אפשר לחוקרים לדעת איזה גנים  מתבטאים ברמה גבוהה ואיזה גנים מתבטאים פחות בהשוואה לביקורת בשיטות ביואינפורמטיות ניתחה ד”ר שטרן את תוצאות ביטוי RNA וקיבלה מסלולים שקצב הפעולה שלהם עלה בחולים ומסלולים שקצב הפעולה שלהם ירד.

            מהממצאים נמצא כי גם אלה שמקור המחלה שלהם היה גנטי וגם אלה שהוא היה אקראי נרשמה ירידה ביכולת התאים להיקשר למטריצה החוץ תאית (על-ידי הדבקת focal adhesion): המבנה שנמצא בין התאים ותורם ליציבותם, להתפתחותם התקינה וליכולתם לייצר סינפסות (קשרים) בין התאים. “אנחנו יודעים שברגע שהתאים לא נקשרים בצורה טובה למטריצה, מופעלים מנגנון של התאבדות מיוחדת של תאים שנקרא אנויקיס”, אמרה ד”ר שטרן.

במחקר נמצאו עדויות נוספות לפגיעה בפעולות המטריצה החוץ תאית: נמצא כי יש ירידה בכמות החלבונים הבונים אותה, מה שגורם להיווצרות מבנה שאינו יציב, משפיע בתורו על חוסר היציבות של התאים, להתנתקותם ולמוות שלהם. עוד מצאו החוקרים כי קיימת ירידה בפעילות הסינפטית האחראית להעברת מסרים עצביים לתאי המטרה בקרב כל חולי הפרקינסון שבמחקר. “כנראה שהירידה בחלבוני המטריצה גורמת בין היתר לירידה בפעילות הסינפטית וביכולת התאים לייצר סינפסות תקינות”, אמרה ד”ר שטרן.

“התאים שבדקנו הם תאים של אנשים חולים שהפכנו אותם להיות תאים צעירים. כלומר, אנחנו רואים שינויים בפעילות החשמלית ובגנים ובחלבונים של המטריצה החוץ תאית כבר כשהתאים צעירים. זה אומר ששינויים אלו קיימים אצל אנשים שיחלו במחלת הפרקינסון הרבה זמן לפני שהם חלו במחלה. אם נבצע את הריצוף אצל אדם צעיר ונראה תמונה דומה לזו שהתקבלה אצל אדם שהתפתח אצלו פרקינסון נוכל להניח שהאדם הזה יפתח פרקינסון בגיל מבוגר יותר. רוב הטיפולים היום הם טיפולים שמונעים החמרה ולא טיפולים שגורמים להחלמה. אם נוכל לזהות בשלב מוקדם את הפוטנציאל לפתח פרקינסון ולפתח טיפולים שיעצרו את התקדמות המחלה נוכל להתחיל בטיפול מקדים כשהתמותה של תאי העצב עדיין לא בשלב מתקדם ובכך להאט בצורה משמעותית את התפתחות המחלה”, סיכמה ד”ר שטרן.

11.9.22